How to make text data file for use in GingerALE

아래는 제가 현재 있는 UIC lab에서 다른 사람들에게 fMRI meta-analysis를 위하여 sleuth program에서 어떻게 text 파일을 만들어 내는 가에 대해서 설명한 글입니다.

영문으로 되어 있는 점 양해 바랍니다.

Steps for entering the data

Find the paper in the sleuth and use the sleuth if the paper is in the sleuth program.

If you find the wanted program from the sleuth, it will be displayed as follows:

Press the “Download checked” button. Look at the workspace.

Although there is just one paper, it is displayed in 4 rows (It has 4 experiments).

Here, click the export button.

We will use Talairach coordinate. If we use exploratory analysis and do not divide according to the types of experiments, we just divide all the results according to the subject groups. --> Select just like as mentioned above. By selecting the option – locations (GIngerALE Text), you can save the coordinate results as text file that can be used in the GingerALE.

(It is better to use the wordpad program to edit the txt files rather than word. In case of Microsoft word, there is a possibility to add unwanted format settings automatically into the txt file. This can be problematic in automated loading for gingerALE software.)

Manually input the data into the text file

You should identify following information – reference, type of experiments, subject groups, number of subjects and actual coordinates.

In this case, you need to use the format used in sleuth program gingerALE text.

For example,

// Reference=Talairach (If the reference coordinate is MNI, we need to convert it into Talairach in later step. If coordinates are written in MNI, you also need to specify where the coordinates came from - fsl or SPM.)

// Pavuluri, 2007: Angry Faces vs. Neutral Faces, Pediatric Bipolar Patients > Controls (This is important. By this information, we will decide into what text file we put this result.)

// Subjects=10 (This is important as the number of patients determines the statistical power of the meta-analysis.)

14        16        32 (Here place the coordinate written in the paper.) 13        -27       -13 33        -77       15 31        -73       11 -14       21        18 -15       -47       17 -35       -14       -26 -50       -46       -2

About reference, we can use MNI or Talairach coordinates. In many analysis program such as fsl (that I use) or SPM, MNI coordinate is commonly used. However, in GingerALE program, as the Talairach coordinates is well matched into Brodmann area, meta-analysis is commonly performed using Talairach space. For meta-analyses in Talairach space, we take MNI coordinates and convert them to Talairach space using the Lancaster (icbm2tal) transform. This conversion can be done using the ToolsàConvert foci option in GingerALE program.

Sleuth 매뉴얼에 대한 소고

BrainMap은 stereotactic coordinate들의 형태로된 기능적 및 구조적 신경영상 연구결과들의 온라인 데이터베이스입니다. 이 데이터베이스들을 사용할 수 있도록 하는 도구로 제공되는 것이 sleuth입니다.

여기에서 검색이 되면 연계해서 GingerALE에서 논문을 위한 데이터를 사용하기 편하게 데이터가 가공되어 있으니 편해서 좋기는 한데, 해보니 경우에 따라서는 시간이 엄청 걸리고 그리고 여기에 들어있는 논문이 겨우 2355편 밖에 안됩니다. (2013년 12월 초 현재) 그래서 사실 좀 빛좋은 개살구라는 느낌이고 결국은 내가 논문을 pubmed에서 일일이 검색을 해서 그 좌표를 뽑아서 입력을 하여 주어야 합니다.

여기에는 4가지 main panel들이 있습니다 - search, results, workspace, plot

원래는 매뉴얼을 번역하여서 올려 보려고 하였으나 예를 삼아서 소아청소년에서의 bipolar에 대해서 sample로 검색을 하여 본 결과 겨우 4개 밖에 안되어서 (개인적으로 갖고 있는 논문이 50여개가 넘는데) 현실적으로 이 프로그램을 내 연구에 지금 적용하기에는 무리라는 결론을 내린 상태여서 생략을 합니다.

이 DB가 좀 더 풍부해 지면 상당히 유용할 수 있을 것 같기는 합니다.

Talairach space에서 좌표값이 무엇을 뜻하는지 알기

Talairach coordinate가 Brodmann's area와 matching이 잘 되어서 사용을 계속하고 있다는 이야기는 이전의 포스트에서 올렸습니다.

그렇다면 예를 들어서 meta-analysis에서 significant cluster들의 값이 결과로 나온다면, 여기에 해당하는 anatomical location들을 찾기 위해서 어떻게 할 것인가?

이 때에 사용하는 프로그램(다른 말로 DB)이 Talairach daemon입니다.

설명에 보면, (The Talairach Daemon (TD) is a high-speed database server for querying and retrieving data about human brain structure over the internet. It uses TCP/IP sockets for communications and minimizes the amount of data transferred during transactions.) 이라고 되어 있습니다.

다시 말하면 좌표를 입력하면 그에 해당되는 anatomical location 위치를 뽑아 주는 데이터베이스라고 하겠습니다.

이에 대한 설명은 http://www.talairach.org/daemon.html 에 잘 나와 있습니다. 이 DB를 사용하는 방법에 두가지가 있는데 한 가지는 인터넷 상에서 웹상으로 자바로 실행이 되는 web applet인 Talairach Applet 을 사용하는 방법이고, 다른 한 가지는 별도로 프로그램을 까는 Talairach client를 이용하는 방법입니다.

막상 둘 다 실행을 시켜 보시면 화면들이 조금씩 다른 것을 보실 수 있습니다.

우선 Talairach applet 화면입니다.

그 다음으로는 Talairach client 화면입니다.

group analysis - ordinary least squares (OLS) vs. generalized least squares (GLS)

이전 글에서 fixed와 mixed model analysis에 대해서 설명한 것에 이어집니다.

보통은 first level (within-subjects; modeling data for each subject separately)와 second-level (inter-subject; modeling a  mean for each group)와 나눕니다.

이 때에 first level의 analysis에서 나온 subject-specific parameter estimate들을 사용해서 second level의 modeling을 진행하는 경우가 있겠고 (보통 동시에 추정을 하게 되는데, 보통 변량이 크기가 큰 bad subject보다 변량의 크기가 작은 good subject에 더 많은 가중치를 부여하는 weight linear regression을 하게 되며, generalized least squares (GLS) 기법이라고 합니다), 좀 더 연산을 가볍게 하기 위해서 within-subject의 변량이 각 subject마다 동일하다고 간주하여서 연산부담을 줄이는 ordinary least squares (OLS) 기법이 있을 수 있습니다.

single group 비교에서는 second level에서 OLS, GLS를 하는가에 따른 차이가 크지 않으나 둘 이상의 그룹이 비교가 되거나, covariate를 사용하여서 second-level regression을 통한 modeling을 할 때에는 GLS가 더 선호된다고 합니다.

group analysis - fixed versus mixed effects model

우선 group analysis를 할 때에는 중요한 것이 within-subject variance와 between subject variance에 대한 이해를 해야 합니다.

예를 들어서 설명을 하여 보도록 하겠습니다.

4명의 남자와 4명의 여자들에게서 각기 머리카락을 뽑아서 남자와 여자들에서의 머리카락의 길이를 비교하려는 실험을 한다고 합니다.

이 때에 변량에는 한 개인의 머리카락들 중에서의 길이의 차이 (within-subject variance)와 각기 다른 사람들 사이에서의 다른 헤어스타일에 따르는 길이의 차이 (between subject variance)가 있게 됩니다.

이 때에 각 4명씩의 남자와 여자들에서 각기 남자와 여자들을 대표하려면, 남자 4명은 남자들에서, 여자 4명도 각기 여자들 중에서 무작위로 뽑혔다고 할 수 있어야 할 것입니다.

그런데, 각기 남자와 여자들을 대표하는 데에는 관심이 없고 바로 이 총 특정 8명의 남녀에서만 남자와 여자 사이에서 머리 길이의 차이가 있는지만 보려고 한다고 하면 이 때에는 between subject variation - 대표성을 갖게 하기 위해서 모집단에서 어떠한 사람들을 뽑는가에 따라서 발생하는 변량 - 은 고려를 할 필요가 없게 됩니다. 따라서 between-subject variation은 neglect를 할 수 있게 되고 이 때에 우리는 fixed effect analysis를 하게 됩니다.

그러나 대표성을 갖게 하기 위해서 모집단에서 어떠한 사람들을 뽑는가에 따라서 발생하는 변량을 random effect라고 말을 하고, 이 것까지 포함시켜서 우리가 modeling을 할 때 우리는 mixed model을 사용한다고 말하게 되고 이를 사용한 것을 mixed effect model이라고 부릅니다.

아래의 그림을 보시면 더더욱 이해가 쉬워지실 것입니다.

multiple testing problem에 대한 solution (4/4) - non-parametric - permutation test - randomise in fsl

fsl에서 permutation method를 사용하기 위한 도구로 사용되는 것은 randomise 툴을 사용하는 것입니다. 

Randomise 시에 추천되는 옵션은 TFCE (threshold-Free cluster enhancement)입니다. Cluster-based thresholding은 voxel-based보다는 더 민감도가 높지만 이를 통한 결과들이 initial thresholding의 level에 아주 의존적인데, 이 level을 선택하는 것에 대한 원칙이나 객관적인 방법이 없다는 약점이 있습니다. 따라서 대안으로 사용되는 TFCE의 경우에는 cluster-based thresholding에 유사하나 일반적으로 더 강력하고도 임의로 initial cluster-forming threshold를 설정할 필요가 없습니다. 이 옵션을 preprocessed data에 사용하기 위해서는 --T2 옵션을 추가하면 됩니다. 아래에 구체적인 실례를 들어서 설명을 하여 보도록 하겠습니다.

randomise 옵션 사용하기:

자료에서의 노이즈가 simple distribution을 따르지 않거나 자료를 summarize하기 위하여 non-standard statistics가 사용될 때 null distribution을 알 수 없게 된다. 이렇게 null distribution이 알려지지 않을 때에 permutation method(다른 말로 randomization method)는 statistic map들에 대한 inference (thresholding)를 위하여 사용된다. Randomise는 standard GLM 디자인 setup을 사용하여 modeling과 inference를 가능하게 하여 주는 단순한 permutation program이다. Randomise의 수식은 다음과 같다.

randomise -i <4D_input_data> -o <output_rootname> -d design.mat -t design.con -m <mask_image> -n 500 -D -v 5 --T2 -V

여기에서 –i 파라미터 뒤의 4D_input_data를 기반으로 하여 -o 파라미터 뒤의 output_rootname으로 test statistic image를 만들어 내게 된다.

design.mat와 design.con은 design matrix와 필요한 contrast들의 명단을 포함하는 text file들이다.

–n 옵션은 randomise가 테스트할 null distribution을 구축하기 위하여 보통 500회(5000회를 추천)의 permutation을 수행하도록 하는 것이다. 이 옵션을 빼면 자동으로 5000회의 permutation을 수행한다.

-D 옵션은 randomise가 데이터를 demean하도록 하는 것인데 이 것은 design matrix에서 mean을 모델링하지 않을 때에 필요한 옵션이다. –D 옵션의 사용 유무는 design matrix를 어떻게 짜는가에 달려있다. 예를 들어서, mean predictor가 design matrix안에 포함이 되어 있다면, -D를 사용하지 않는다. 그러나 만약에 mean predictor가 design matrix안에 포함되지 않는다면 그 때에는 –D 옵션을 꼭 사용하여 주어서 mean이 data (와 design)에서 제거가 되도록 하여 주어야 한다.

-v 옵션: You can potentially improve the estimation of the variance that feeds into the final "t" statistic image by using the variance smoothing option -v <number> where you need to specify the spatial extent of the smoothing in mm

--T2 옵션은 TFCE를 사용하기 위한 옵션이다. (주의: These optimizations are different for different "dimensionality" of your data; for normal, 3D data (such as in an FSL-VBM analysis), you should use just the -T option, while for TBSS analyses (that is in effect on the mostly "2D" white matter skeleton), you should use the --T2 option)

-V 옵션: a deprecated flag (중요도가 떨어지는 기호, verbose mode를 활성화시키기 위해서 사용하는 옵션이지만 이미 randomise에서는 초기치로 잡혀 있다. 따라서 생략 가능)

multiple testing problem에 대한 solution (3/4) - FWE(R) - non-parametric

multiple tests들에 대해서 type I error(즉 false positive error)를 측정하는 방법들로  두가지가 계열이 있습니다. 첫번째가 'familywise error rate'(FWE)이고 두번째가 false discovery rate입니다.

그러면 각각에 대해서 다시 한번 설명을 하여 보겠습니다.

familywise error rate (FWER, FWE): probability of making at least one Type I error, given the total number of statistical tests

false discovery rate (FDR): probability of having at least one false positive results, given the set of reported positive results

(정의를 보시면 각각의 수치의 개념이 다르다는 것이 일단 이해가 되실 것입니다. 그럼 이번 포스트에서는 FWER 중 이전의 포스트에 이어서 이번에는 non-parametric approach에 대한 설명을 드리겠습니다.)

이처럼 P-value를 추정하기 위하여 매개변수적 통계가정(parametric assumption)들을 사용하는 것 대신에 대신에 비매개변수적 접근법(non-parametric approach)를 사용할 수도 있습니다. 여기에 대표적인 two m/widely used resampling methods들이 permutation test와 bootstrap입니다.

P값을 추정하기 위하여 데이터에 관한 매개변수적 가정(즉 데이터는 이미 정규분포를 한다고 간주하는)을 하늗 대신에, 관심의 대상이 되는 test statistic에 대해서 empirical하게 null distribution들을 얻기 위하여 데이터 자체를 사용하는 것이 이 non-parametric approach라고 하겠습니다.

실제로는 이 중에서는 boostrap이 가장 많이 알려져 있을 것이라고 합니다(그러나 본인은 똑같이 생소함 - 이 것이 함정). 하지만 bootstrap의 문제는 asymptotic method(번역을 하여보면 점근적 기법이라고 번역되는 데 뭔말인지 잘 모르겠지만 일단 중요한 것은 샘플 사이즈가 커야만 하는 기법이라고 합니다.)라는 점입니다. 따라서 large-sample에서만 probably correct하다고 말할 수 있다는 제한점이 있습니다. 

대조적으로 permutation test는 small sample들에 대해서도 bootstrap 기법에 비하여도 FWE-corrected p-value들을 추정하는데 유용하다고 합니다.

permute가 동사로 바꾸다는 뜻이 있습니다. 그래서 permutation test라면 바꾸어서 섞다라고 이해하시면 됩니다. 이해하기 쉽게 두 그룹을 들어서 설명을 하여 보겠습니다. 단지 하나의 voxel에 대해서 각기 10명으로 된 두 그룹(H, L)들을 비교한다고 합시다. 귀무 가설(null hypothesis) 하에서는 두 그룹간의 차이가 없다고 할 수 있습니다. 그렇다면 그룹의 라벨을 임의로 해서, 임의로 10명을 뽑아서 H라고 하고 다시 그 자료를 분석한다면, 역시 새롭게 형성된 두 그룹간에서도 차이가 없게 나와야 할 것입니다. 이 것이 permutation test의 기본 원리입니다. - repeatedly shuffling the assignment of experimental lables to the data, and analyzing the data for each shuffle

따라서 label들의 각기 다른 different permutation들을 계속해서 반복해 가면서 자료들을 재분석하는 과정을 permutation test에서는 거치게 되고, 따라서 일차적인 이 test의 단점은 intensive computation이라고 합니다. 하지만, RFT 계산에 비해서 복잡하기는 해도, 결과의 정확성을 위해서는 감내할 만한 가치가 있다고 합니다.

중요한 것은 , FWE-corrected result가 필요할 때는 일반적으로 group fMRI data의 모든 추론에 대해서는 permutation test를 사용할 것을 권장한다고 합니다.

multiple testing problem에 대한 solution (2/4) - FDR

familywise error rate (FWER, FWE): probability of making at least one Type I error, given the total number of statistical tests

false discovery rate (FDR): probability of having at least one false positive results, given the set of reported positive results

이전의 포스트에서 FWER에 대한 이야기를 하였는데 이제는 FDR에 대한 이야기를 하여 보겠습니다.

FWE-corrected voxel-level test들이 신경 영상연구에서 가장 일반적으로 쓰이는 방법이기는 하지만, 이 것이 너무 보수적이어서 막상 실제 연구를 해보면 insensitive하여서 (correction에서 survival하지 못하였다고 표현합니다) no result가 나오는 경우가 많습니다.

 따라서 이 경우에는 좀 더 관대(lenient)한 방법으로 대안이 되는 것이 false discovery rate (FDR)입니다. false discovery proportion (FDP)는 전체 positive 결과가 나온 voxel들 중에서 false positive로 감지된 voxel의 비율을 말합니다.  FDP는 직접 측정할 수 없지만, FDR 기법에서는 average FDP가 95% of the time에서 옳게끔 통제되도록 guarantee를 하여 줍니다.

FDR은 다시 말하면 rate of false positives (FDP)를 less than the chosen threshold value로 control합니다.

multiple testing problem을 해결하기 위하여 FWER과 FDR 중에서 어느 것을 control할 것인가가 문제가 될 때, FDR을 사용하는 것은 FWER을 사용하는 것에 비하여 다음 두 가지의 장점이 있다고 합니다.

1. FDR uses less-stringent correction than FWER especially when there are many activated voxels.

2. Whereas FWER controls the proportion of false (positive) tests, FDR controls the proportion of false (positive) claims. --> 실제 연구와 관련해서 생각을 해 보시면 이 부분이 납득이 갑니다. 실제 연구에서는 여러 test들을 수행하며, 결과로 얻어지는 각 data set들에서 유의한 결과가 나올 가능성들도 낮습니다(low probability of significance). 이러한 상황에서 연구자들이 total number of statistical tests - 전체 뇌에서 일일이 개별적인 voxel들 - 에 신경을 쓰는 것보다는, reported positive results들 - activation clusters in a table - 에 신경을 쓰는 것을 당연히 더 선호할 것입니다.

(*claim은 유의한 결과가 나온 부위들을 지칭합니다)

아래의 그림을 보시면 FDR은 no correction과 FWER사이의 compromise라는 것을 아실 수 있습니다. 가로로 첫 줄은 statistic image without any thresholding, 둘째 줄은 no correction, 셋째 줄은 FWER, 넷째 줄은 FDR을 예시하는 그림입니다.

그러나 FDR의 greater sensitivity는 (FWER에 비하여) greater false positive risk라는 댓가를 치르고 얻은 것입니다. 그리고 이 것은 FDP라는 개념을 적용해서 map을 얻은 만큼, FDR-significant한 voxel들의 map에서 그러나, 개별 single voxel을 찝어서 그것이 significant하다고 결론을 내릴 수가 없습니다. 단지 평균적으로 5% 미만의 voxel들만이 false positive하다고 말할 수 있을 뿐입니다. 그래서 이것을 lack of spatial precision이 있다고 말합니다.

따라서, SPM의 아버지인 Friston 같은 경우에는 voxel-level FDR은 전혀 사용되어서는 안된다는 말까지 남긴 바가 있습니다.
그래서 많이 사용하는 것이 대신 cluster-level FDR입니다.

multiple testing problem에 대한 solution (1/4) - FWE(R) - parametric

multiple tests들에 대해서 type I error(즉 false positive error)를 측정하는 방법들로  두 가지 계열이 있습니다. 첫번째가 'familywise error rate'(FWE)이고 두번째가 false discovery rate입니다. 이전의 포스트에서 여기까지 설명이 있었습니다.

그러면 각각에 대해서 다시 한번 설명을 하여 보겠습니다.

familywise error rate (FWER, FWE): probability of making at least one Type I error, given the total number of statistical tests

false discovery rate (FDR): probability of having at least one false positive results, given the set of reported positive results

(정의를 보시면 각각의 수치의 개념이 다르다는 것이 일단 이해가 되실 것입니다. 헷갈리기 쉬운데, 보시면 FDR과 FWER은 각기 분모가 다릅니다. FDR에서는 분모로 보고된 양성의 결과들이 나온 횟수가 사용되고 , FWER은 분모로 전체 통계돌린 횟수가 다 포함되기 때문에 FWER이 FDR보다 훨씬 더 보수적이고 엄격한 통계방법이라는 뜻입니다. 그럼 이번 포스트에서는 FWER 중 parametric approach에 대한 설명을 드리겠습니다.)

가장 흔한 유형의 false positive error correction 방법입니다. 
aFWE=0.05라는 말은 any false positive chances anywhere in the map이 5%라는 말입니다. 따라서 이 때에 특정 voxel에서의 p값을 corrected FWE p value 또는 corrected p value라고 합니다. fMRI data에서 이 corrected P value를 구하기 위한 방법으로 몇가지가 있습니다.

첫 번째는 Bonferroni correction입니다. 여기서는 threshold of a=aFWE/v (number of tests)입니다. 그런데 각 test들 사이에 strong correlation이 있을 수록, Bonferroni procedure는 더더욱 conservative해 집니다. (왜죠? 잘 모르겠습니다.) 따라서 fMRI data들은 smoothing을 한다는 점을 고려하면 각 자료간에는 강한 correlation이 있게 마련이고 따라서 이 Bonferroni correction은 너무 conservative합니다. 이렇게 하면 type I error는 줄일 수 있지만 대신에 probability of type II error를 또한 dramatic하게 높이게 됩니다.

그래서 다른 기법들을 사용합니다.

두 번째가 (Gaussian) random field theory (RFT)입니다. 수학적으로 복잡하지만, RFT의 중요한 특성은 어떻게 이 것이 자료에서의 smoothness를 설명하는가 입니다. smoothness는 FWHM으로 설명됩니다. 그런데 우리가 fMRI에서 smoothing을 실시하기 이전에 이미 모든 imaging data에는 그 자체적으로 intrinsic smoothness가 있고, 따라서 some spatial correlation이 존재합니다. 여기에다가 우리가 fMRI 분석 시에 적용하는 Gaussian smoothing kernel의 크기로 평가하는 smoothing이 있습니다. 따라서 최종적으로 우리가 얻게되는 RFT의 smoothness parameter는 자료 자체에 내재하는 intrinsic smoothness + applied smoothing의 조합을 통해서 얻어지는 것입니다.

여기에서 기억할 필요가 있는 것은 수식을 통해서 FWHM의 결과값이 증가하면 결과적으로 corrected P-value는 감소합니다. 따라서 greater smoothness --> less severe multiple testing problem --> less stringent correction needed/ greater search volume --> more severe multiple testing problem --> more stringent correction needed.

RFT가 fMRI inference에서 핵심적인 역할을 하지만, 많은 단점들도 갖고 있습니다. (특히 중요한 것은 RFT는 sample size가 less than about 20일 경우에는 과도하게 conservative해서 결과를 내기가 힘들다는 점입니다.)

세 번째로 FWE를 통제하기 위한 threshold of a를 제공하는 방법으로 Monte Carlo simulation이 있습니다. 이 방법은 RFT보다는 훨씬 더 computationally intensive하다고 합니다. 이 방법이 AFNI의 alphasim 프로그램에 채용되어서 논문을 보다보면 이 단어들을 많이 볼 수 있습니다.

activation likelihood estimation methods for fMRI meta-analysis

현재 lab에서 진행하고 있는 project가 몇가지가 있는데 그 중의 하나가 fMRI study들에 대한 meta-analysis입니다.

과연 이 것이 가능할까? 했는데, 가능하더군요. 이러한 연구를 가능하게 하여 준 것이 activation likelihood estimation (ALE) method입니다.

많은 기존의 fMRI 연구들이 있었지만, 이 개별 연구들은 몇가지 한계점이 있습니다. (First, their reliance on relatively small, well-characterized samples limits their generalizability and power to detect differences. Second,  variations in task design and implementation influence fMRI results—even within singular constructs (e.g. response inhibition).)


Activation likelihood estimation (ALE) meta-analysis techniques offer novel solutions to these limitations, facilitating research on developmentally-unique neural alterations associated with specific psychiatric disorders.


Specifically, ALE meta-analyses address these limitations by aggregating published data to model the probability of detecting activation differences at each brain voxel . Thus, ALE reduces the estimated 10-20% likelihood of false positives common in smaller individual fMRI studies.

이 기법은 2002년에 Turkeltaub에 의하여 처음으로 제안된 정량적인 메타분석 기법입니다. 이 기법을 사용하는 프로그램이 GingerALE 입니다. (an application freely available for educational and scientific purposes by BrainMap (http://brainmap.org/ale/; Research Imaging Center of the University of Texas in San Antonio)

(현재 제가 쓰고 있는 논문이 소아 bipolar에서의 fMRI meta-analysis입니다.)

아래에 홈페이지 그림이 있습니다.

Monte-Carlo simulation

fMRI 논문을 읽다 보면 지긋지긋하게 나오는 몬테카를로 시뮬레이션에 대해서 알아 봅시다. 개념만 보아 둬도 될 것 같습니다. (세부적인 것은 너무 어려워서 뭔 말인지 모르겠음)

몬테카를로 계산이란?

몬테카를로 방법은 통계적 문제를, 난수(Random Number)를 사용한 무작위적인 표본을 이용하여 해결하는 방법이다. 몬테카를로 방법의 장점 중의 하나는 계산 알고리즘이 다른 수학적 방법에 비해 간단하다는 것을 들 수 있다. 또한, 주로 5~10% 정도의 오차를 허용할 수 있는 공학적인 문제들을 해결하는 데 효과적으로 이용될 수 있다.

몬테카를로 방법(Monte Carlo method)은 난수를 이용하여 함수의 값을 확률적으로 계산하는 알고리즘을 부르는 용어이다. 수학이나 물리학 등에 자주 사용되며, 계산하려는 값이 닫힌 형식으로 표현되지 않거나 복잡한 경우에 근사적으로 계산할 때 사용된다. 스타니스와프 울람이 모나코의 유명한 도박의 도시 몬테카를로의 이름을 본따 명명하였다.

변수의 관계가 확실하여 예측치를 정확하게 찾을 수 있는 확정모형(deterministic model)과는 달리, 기획일의 많은 부분은 결과를 정확하게 예측할 수 없는 확률모형(stochastic model)이다. 일반적으로 확정모형에서는 분석적 해(analytical solution)을 찾는 것이 가능하다. 그러나 확률모형에서는 분석적인 방법으로 해를 찾는 것이 불가능 한 경우가 많다. 이 경우에는 수치적(numerical)으로 일련의 난수를 반복적으로 발생해서 시뮬레이션을 하면 답을 찾을 수 있는데 이것이 몬테카를로 시뮬레이션이다.

기본 사상은 각각의 단위 변수의 패턴을 알아내서, 의사결정을 위한 그 단위 변수의 조합의 패턴을 추정하는 것이다.다시말해, 각각의 변수의 확률분포를 통합해서 목표로 하는 값의 확률분포를 알아내는 것이다.그림을 보면 이게 무슨말인지 쉽게 이해할 것이다.


그럼 단위 변수들의 확률모델은 어떻게 알아내느냐고? 그건 최소한 의사결정을 위한 목표값의 확룔모델을 알아내는 것보다는 몇갑절 쉽고 정확하다. 범위와 그 속성을 알면 누구나 동감할 만한 수준의 패턴을 찾아낼 수 있기 때문이다.
그럼 단위 변수들의 확률모델은 어떻게 알아내느냐고? 그건 최소한 의사결정을 위한 목표값의 확룔모델을 알아내는 것보다는 몇갑절 쉽고 정확하다. 범위와 그 속성을 알면 누구나 동감할 만한 수준의 패턴을 찾아낼 수 있기 때문이다.
 몬테카를로 방법을 이용하여 해결할 수 있는 문제들이 어떤 것들이 있는가에 대해 살펴보면, 난수 인자에 의해서 제어될 수 있는 모델이라면 어떤 것이든 다룰 수 있다. 두 번째로, 확률을 가지고 있지 않은 많은 수학적 문제들에 대해서 이 방법은 컴퓨터를 이용한 통계적 추출 시도를 통해서 적절한 확률적 모델을 만들어서 문제를 해결할 수 있도록 해준다. 1930년 엔리코 페르미가 중성자의 특성을 연구하기 위해 이 방법을 사용한 것으로 유명하다. 맨해튼 계획의 시뮬레이션이나 수소폭탄의 개발에서도 핵심적인 역할을 담당하였다. 알고리즘의 반복과 큰 수의 계산이 관련되기 때문에 몬테카를로는 다양한 컴퓨터 모의 실험 기술을 사용하여 컴퓨터로 계산하는 것이 적합하다.

fMRI에서의 task들

fMRI에서의 task들은 다양하게 다음과 같이 나눌 수가 있습니다.

막상 여기에 대해서 일목요연하게 정리된 부분들을 찾기가 힘들어서 이번 기회에 정리를 하여 보도록 하겠습니다.

우선 어떠한 domain을 볼 것인가에 따라서 어떠한 task들을 줄 것인가를 생각해야 하겠지요. 그래서 제가 그동안 소아청소년의 bipolar disorder fMRI들을 공부하면서 각 paper들을 모으는 과정에서 정리한 tasks list들을 그 방법론에 대한 소개들과 함께 정리해서 올려 보려고 합니다.

책들을 찾아보았었는데 제가 찾아본 한에서는 이 task에 대해서 무엇이 있다라고 딱 교과서적으로는 나와 있는 것은 없었습니다.

그래서 나름대로 다음과 같이 (사실은 제가 있는 곳의 Director인 Dr. Mani pavuluri의 분류법에 따라서) 정리를 하였습니다.

affective task들은 그 특성에 따라서 negative valence domain/ positive valence domain을 보는 것으로 추가적 구분이 가능합니다.

1. emotion domain - negative & positive valence
2. attention
3. interface between two different domains
4. mental flexibility
5. working memory
6. reward processing
7. funcitonal resting state activity (no task)

여기에서 1-6번은 task를 주고 하는 것이고 7번은 task가 없는 것입니다.

처음에는 이 task들 각각에 대해서 좀 더 깊이 연구를 하여 보려고 하였으나 그것이 별 의미가 없다는 것을 알게 되었습니다. 그 이유는 각각의 변인들이 워낙 다양하게 조정이 되어서 실제 연구들에서 사용되고 있기 때문입니다.

각각의 lab에서 다양한 task들을 다 하는 것이 아니라 전문, 집중화가 되어서 특정 task들을 다루기 때문에 전체 task들을 다 보는 것은 그다지 의미가 없다고 하겠습니다.

FWHM에 대해서 - random field theory와 관련해서 나오는 말

FWHM은 Full width at half maximum의 줄임말로서, 반값의 최대폭을 의미합니다.

어떤 함수의 종속변수의 절반 크기에 해당하는 독립변수 값의 차이를 말합니다. 예를 들어, 검출기가 측정한 별빛의 세기는 다음과 같이 3차원적으로 표현할 수 있습니다. 높이에 해당하는 것은 별의 밝기(또는 빛의 세기)이며, 그에 수직한 평면은 검출기의 두 좌표를 나타냅니다. 두 좌표는 CCD와 같은 검출기의 행과 열을 나타냅니다. 아래의 함수는 CCD와 같은 검출기의 몇번 째 행의 몇번 째 열에 입사하는 빛이 어느 정도의 세기를 가지는가를 나타냅니다. 이처럼 검출기의 행과 열에 대한 빛의 세기를 나타내는 함수와 같은 것들을 점퍼짐 함수(PSF; Point Spread Function)라고 합니다. 이러한 점퍼짐 합수의 절반 세기에서 측정한 전체 폭을 FWHM(반값의 최대폭(이라고 합니다.

FWHM의 응용 분야는 매우 다양합니다. 천체 관측을 위한 대기의 품질을 결정하는 시상(seeing)의 결정에도 사용이 됩니다. 대기의 요동이 심한 날에는 대기에 의한 별빛의 굴절률 변화가 심하고, 그 결과 점퍼짐 함수의 폭이 커집니다. 서로 다른 시간에 동일한 별의 FWHM을 측정하여 비교한다면 시간에 따른 시상의 변화를 비교할 수 있습니다. 또한 천체망원경의 초점을 조정할 때에도 사용됩니다. 초점이 정확하게 맞을수록 별의 상의 크기가 작아진다는 원리를 이용하는 것인데, FWHM은 별의 상의 크기를 결정하는 기준이 될 수 있습니다. 육안이나 소프트웨어를 이용하여 동일한 별상의 FWHM을 감시하면서 초점을 조정하다가  FWHM이 최소가 될 때 초점을 맞추게 됩니다. FWHM을 이용한 초점 조정 방법은 다음 링크에 설명되어 있습니다.

초점 조절 - DSLR 사진기의 디스플레이 이용법

원본 영상 출처 :
http://en.wikipedia.org/wiki/Fwhm


푸른행성의 과학, http://www.skyobserver.net/

multiple testing problem은 fMRI 분석에서 왜 생기는가?

항상 논문을 읽다 보면 부딪히게 되는 문제들입니다.

이에 대해서 solution을 한번 써 보도록 하겠습니다.

전통적인 통계 기법들은 false positive risk(즉, type I error입니다)들의 level을 control할 직접적인 수단들로 alpha를 설정하는 방법을 씁니다. 이 것은 개별적인 test 즉, test-by-test basis에서 이루어지는 기준입니다.

그래서 사회과학에서 사용하는기준인 1번 비교시에 P<0.05라는 기준을 단순히 사용한다면, 10만개의 voxel (2d에서는 pixel, 3d에서는 voxel이라는 말을 씁니다)에서는 각각의 voxel들에 대해서 통계적인 비교가 이루어지게 되는 셈이니, 유의하다고 나오더라도 평균적으로 5천개의 voxel이 false positive가 될 수 있다는 말이 되어져 버립니다. (너무 관대해져 버립니다.) 다시 말하면, the greater number of statistical tests conducted, the greater the chance of a false-positive result입니다.

그래서 neuroimaging과 같이 많은 voxel들을 다루는 경우에는 각각의 voxel에 대해서 testing이 이루어지기 때문에 multiple testing이 되고 이러한 multiple testing problem은 fMRI analysis에서는 critical issue입니다.

다시 말하면, 다음과 같이 이야기할 수 있습니다.

"Standard hypothesis tests are designed only to control the 'per comparison rate' and are not meant to be used repetitively for a set of related tests."

다시 말하면 표준적인 가설 검정기법들은 단지 한회의 비교 검정을 위한 것이지, 서로 관련된 검사들을 반복적으로 사용하기 위한 경우를 위한 것은 아니라는 것입니다. 즉 너무 높은 false positive risk를 낮추기 위해서 사용하는 방법들이 별도로 있어야 하는 것입니다.


그래서 entire image에 대한 false positive risk를 측정하기 위한 수치들이 나오게 되는데 이 수치로 두 가지가 있습니다 - familywise error rate (FWER)과 false discovery rate (FDR) 입니다.

이 multiple testing correction 방법은 여러가지가 있는데, 이에 대해서 한번 알아보도록 하겠습니다.

canonical HFR에 대해서

외부에서 자극이 주어지면 그에 대한 반응으로 neuronal activity가 발생합니다.

neuronal activity가 발생하면 그에 대한 반응으로써 local concentration of oxygenated hemoglobin이 증가하게 됩니다. 그러면 T2 star weighte MRI 영상에서 signal이 증가하여서, bold signal로 잡히게 됩니다.

그런데 문제는 bold signal이 즉각적으로 증가했다가 자극이 끝나면 바로 baseline으로 떨어지는 형태의 소위 box-car function을 보이지는 않는다는 것입니다.

대신에, neural input에서 convolution operation을 통해서 expected bold signal이 나오게 됩니다.

그래서 ideal, noiseless한 hemodynamic response는 다음과 같은 모양을 갖게 됩니다.

이 때에 중요한 것이 linear time invariant (LTI) properpty 입니다. 다시 말하면, 만약 neural response가 a라는 factor에 의해서 scale이 이루어 진다면 , 역시 BOLD response도 same factor에 의해서 scale이 만들어 진다는 것입니다.

(사실 이러한 기본적인 가정에 대해서 의문을 제기해서 과연 linear하냐, nonlinear하지 않냐고 논의가 많았었다고 합니다. 그러나, 다행히도 nonlinearity들이 분명히 중요하기는 하지만, 대부분의 인지적 fMRI 연구들이 일어나는 범위에서는 이들은 상대적으로 작은 impact만을 가져서, LTI를 가정할 수 있다고 합니다.)

이러한 선형성의 가정에서 가능하게 되는 것이 바로 GLM 모델입니다.

역으로 우리가 fMRI에서 BOLD response를 기록하게 되면 이를 통해서 선형성의 가정 아래에 가장 잘 맞는 즉,  “goodness-of-fit"에 들어 맞는 parameter,즉 estimate of HRF를 GLM 모델을 통해서 찾게 되는 것입니다.

이 과정에서 deconvolution을 하게 됩니다. 그런데, canonical HRF만으로는 peak of the response에 이르는 과정에서의 small offset까지는 잡아낼 수가 없어서, 이를 반영하기 위해서 temporal derivative를 포함시키게 됩니다. 이 것이 바로 canonical HRF plus derivatives 접근법입니다.

이 접근법을 적용한 사람으로 Karl Friston이 있습니다. 이 사람이 개발한 것이 SPM이니 사람들이 왜 그렇게 SPM, SPM 타령을 하는 지가 이해가 되기는 합니다.

fMRI Analysis in 1000 Words - Neuroskeptic | DiscoverMagazine.com

fMRI Analysis in 1000 Words - Neuroskeptic | DiscoverMagazine.com

명쾌하게 쓴 글이 있어서 좋다고 생각되어서 퍼왔습니다.

상당히 쉽게 fMRI analysis에 대해서 설명한 글입니다.

한 번 hemodynamic response function (HRF)에 대해서 좀 더 자세히 다루어 보도록 하겠습니다.

type I & type II error에 대한 설명

항상 헷갈리는 (이해하기 어렵다기 보다는 헷갈려서) type I 및 type II 에러에 대한 설명입니다. (FSL 코스에서 따옴)

I형 오류에서는 실제 차이가 없는데도 차이가 있다고 판단하는 위양성을 말하고, II형 오류에서는 실제 차이가 있는데도 차이가 없다고 판단하고 위음성을 말한다고 이해하시면 되겠습니다.

GLM에 대해서

General linear model (GLM)은 많은 fMRI 자료 분석에서 중요한 도구입니다.
"general"이라는 이름에서 알 수 있듯이, 이 모델은 많은 다양한 유형의 분석에서 사용됩니다.

GLM은 by far the m/c statistical approach for detecting task-related neural activation라고 할 수 있습니다.

기본적으로 matrix algebra에 대한 지식이 필요합니다.

하나 이상의 continuous 또는 categorical independent variable들, 즉 predictor들을 single, continuous dependent variable에 연결하는 역할을 합니다.

여기에서 single independent variable이 있는 가장 간단한 모델은 simple linear regression이 될 것입니다.

그리고 두 개이상이 predictor 또는 regressor가 있다면 이 때는 multiple regression이 됩니다.

GLM이 강력한 도구가 되는 이유는 많은 다른 분석들(one-sample t-test, two-sample t-test, paired t-test, ANOVA, ANCOVA (ANOVA + covariate variables))이 이 것으로 실행될 수 있기 때문입니다. GLM은 ANOVA의 확장입니다. ANOVA는 독립변수가 하나일 경우에 사용하며, GLM은 독립변수가 2개 이상일 경우에도 사용합니다.

아래의 그림을 보십시오. 

여기에서 Y는 한 voxel에 대해서 다양한 시점들에서의 bold signal을 보여주는 결과값입니다.
이 Y를 설명하기 위한 것이 Xβ이고 여기에 Y와 Xβ 사이의 차이를 보정하여 주기 위한 에러값(가장 작은 것이 좋겠지요. 그래서 least square estimates라는 개념을 사용합니다)으로 ε이 추가가 됩니다.

그러면  Xβ는 X라는 design matrix와  β 라는 parameter들로 구성되어 있습니다. 

여기에서 design matrix인 X의 각 로우(가로줄)은 각기 다른 시간대, 칼럼(세로줄)은 각기 다른 predictor/regressor를 의미한다고 보시면 되겠습니다.

그런데 모델을 좀 더 향상시키기 위해서는 즉, error를 줄이기 위해서는 "model everything"이라고 합니다.  즉, 실험적으로로로 관심이 없는 것이라고 모든 알려진 변수들을 모델에 집어넣어서 모델링을 하는 것이 좋다는 것입니다. 따라서 각 칼럼에 해당하는 여러 predictor들 중에서는 관심이 없는 것도 있고, 관심이 가는 것도 있습니다. 실제로 관심을 갖는 predictor를 우리는 effects of interest라고 이야기를 합니다.

아래의 그림을 보십시오.

여기에서 더 나아가서 우리는 β 라는 parameter를 구하기를 원합니다. 이 것을 구하는 것이 GLM입니다. 좀 더 자세히 이야기를 해 나가 보겠습니다.

BET (brain extraction tool)에 대해서

일부 preprocessing stream들에서는 brain extraction step이 포함됩니다.

이 단계는 skull stripping이라고도 합니다.

제가 영문으로 설명할 께요.

Removal of the skull and other non-brain tissue can be performed manually, but the procedure is very time-consuming.

A number of automated methods have been developed to perform brain extraction.

Brain extraction problem is of greater importance for anatomical images than for fMRI data (where tissues outside the brain rarely exhibit bright signal).

fsl에서는 BET라고 존재합니다. 그런데 BET와 BET2가 있습니다.

그래서 헷갈리기 쉬운데, 사실 [bet is a script which calls the bet2 binary - hence by default it will give the same results.  bet has more script-level options that wrap around bet2.]이라고 합니다.

결국 같은 결과를 낸다고 보시면 되겠습니다.

fsl을 공부하기 위한 resource들 - 게시판편

fsl을 공부하기 위한 여러 resource들에 대해서 글을 썼었는데 그 중에서 제일 중요하다고 생각하는 게시판에 대해서 이야기를 나누어 보겠습니다.

fsl support forum 으로 들어가면 게시판 (https://www.jiscmail.ac.uk/cgi-bin/webadmin?A0=fsl) 이 열리는 것을 보실 수 있습니다. 여기가 아주 강력합니다.

실제 분석을 하려고 하다 보면 막히는 부분이 한두가지가 아닐 때 여기에서 많은 도움을 얻을 수가 있습니다.

JISCMAIL은 영국의 국가 교육 메일링 리스트 서비스인데, 여기에서 검색을 해서 내가 이전에 막힌 부분들에 대한 답들을 일단 검색하고 그 다음에 새로운 질문을 할 수도 있습니다.

이전에는 한 주제에 대해서 검색을 하고 한 글을 읽고 나면 뒤로 가기가 안되어서 다시 재검색을 해야 해서 너무 불편했었던 것으로 기억하는데 이제는 뒤로 가기가 되기 때문에 인터페이스가 아주 편하여 졌습니다.